HLA の共通対立遺伝子は無症候性 SARS と関連している

Aug 02, 2023

Nature volume 620、pages 128–136 (2023)この記事を引用

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研究では、SARS-CoV-2 に感染した人の少なくとも 20% が無症状のままであることが実証されています 1、2、3、4。世界的な取り組みのほとんどは、新型コロナウイルス感染症の重症化に焦点を当ててきたが、無症候性感染の検査は、迅速なウイルス除去を促進する初期の免疫学的特徴を検討するまたとない機会となる。ここでは、ヒト白血球抗原（HLA）遺伝子座の変異が無症候性感染を媒介するプロセスの根底にある可能性があると仮定し、高解像度のHLA遺伝子型解析データが利用可能な29,947人を、新型コロナウイルス感染症の症状を追跡するために設計されたスマートフォンベースの研究に登録した。そして結果。私たちの発見コホート (n = 1,428) は、SARS-CoV-2 の陽性検査結果を報告したワクチン接種を受けていない個人で構成されていました。我々は、5つのHLA遺伝子座と疾患経過との関連性を検査し、2つの独立したコホートで観察された、HLA-B*15:01と無症候性感染との間の強い関連性を特定した。この遺伝的関連性が既存の T 細胞免疫によるものであることを示唆し、HLA-B*15:01 を保有する個人のパンデミック前のサンプルから採取した T 細胞が、免疫優勢な SARS-CoV-2 S 由来ペプチド NQKLIANQF に対して反応性であることを示します。。反応性 T 細胞の大部分は記憶表現型を示し、高度に多機能であり、季節性コロナウイルス由来のペプチドに対して交差反応性がありました。 HLA-B*15:01 – ペプチド複合体の結晶構造は、ペプチド NQKLIANQF と NQKLIANAF (OC43-CoV および HKU1-CoV 由来) が、HLA-B*15:01 によって安定化および提示される同様の能力を共有していることを示しています。最後に、ペプチドの構造的類似性が高親和性の公的 T 細胞受容体の T 細胞交差反応性を支え、HLA-B*15:01 を介した既存の免疫の分子基盤となることを示します。

症状に関する報告には一部一貫性がないにもかかわらず1、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）に感染した人の少なくとも20％は無症状のままであることが研究で示されている2、3、4。無症候性感染の検査は、早期の疾患と、迅速なウイルス除去を促進する免疫学的特徴を検討するまたとない機会を提供します。無症候性感染に特に焦点を当てることは、疾患の病因についての理解をさらに進める可能性があり、ワクチン開発と潜在的な治療標的の特定に向けた継続的な取り組みをサポートします。

新型コロナウイルス感染症の重篤な結果をもたらす既知の危険因子がないにもかかわらず、多くの人が重大な合併症を起こすことなく感染を治癒するのに成功する一方で、他の人が重篤な疾患を発症する理由は依然として不明である5。しかし、宿主の遺伝学が、感染や病気の進行に対する異なる免疫学的反応に関与していることが知られています。新型コロナウイルス感染症の異なる結果の遺伝的基盤を理解することを目的とした多くの研究が、世界的なパンデミックの始まり近くから進行しており、その中には多施設共同の宿主遺伝学イニシアチブ6も含まれる。しかし、これらの研究の大部分は、主に入院コホートを対象として、重篤な疾患の経過と遺伝的関連を調べたものである7,8。その結果、SARS-CoV-2に感染した人のほとんどは軽度の疾患経過を経験するか、まったく無症状であるにもかかわらず、入院していない前向きの地域ベースのコホートを対象に遺伝学を調べた研究はほとんどない。

ヒト白血球抗原 (HLA) 領域 (6p21) は、最も多型性が高く、医学的に重要なヒトゲノム領域です。 HLA の変動は、感染症を含む何百もの病気や症状と関連しています。ヒトの免疫応答に関与する多くの遺伝子の中で、HLA 変異体はウイルス感染と最も強い関連性を持っています。たとえば、HLA はヒト免疫不全ウイルス (HIV)9、B 型肝炎、C 型肝炎、その他の感染症の急速な進行とウイルス量の制御に関連しています 10。注目すべきことに、HLA クラス I およびクラス II 対立遺伝子は、SARS-CoV11、12、13 によって引き起こされる重症急性呼吸器症候群とも関連しています。

Ala amino acid change does not affect the overall stability of the pHLA. We crystallized each peptide in a complex with HLA-B*15:01 and solved their structures at high resolution (Fig. 4b, Extended Data Table 2 and Extended Data Fig. 6). Overall, NQK-Q8 adopted a canonical conformation within the antigen-binding cleft of the HLA-B*15:01 molecule30. The Gln at position 2 (P2) was deeply inserted into the B pocket of HLA-B*15:01, whereas the P9-Phe primary anchor residue bound to the F pocket. The central part was more mobile than the rest of the peptide (Extended Data Fig. 6). The NQK-Q8 peptide exposed to the solvent, and potentially to circulating T cells, five of its nine residues (P1-Asn, P4-Leu, P6-Ala, P5-Asn and P8-Gln). The NQK-A8 peptide bound similarly in the HLA-B*15:01 cleft (Fig. 4b and Extended Data Fig. 6). The superposition of the two pHLA structures revealed very little difference between the two complexes, with a root mean squared deviation of 0.08 Å for the Cα atoms of the antigen-binding cleft (residues 1–180) and 0.12 Å for the peptides. Only some local rearrangement around the P8 of the peptide was observed with a shift of the Glu76 side chain to avoid steric clashes with the P8-Gln (Fig. 4b). This change, which is on the surface of the peptide, could affect T cell interaction and might change the TCR affinity. To test the effect of the P8 difference within the NQK peptides, we selected some representative TCRs to perform affinity measurements using surface plasmon resonance (SPR). We selected the three TRBV7-2+ public TCRs paired with either TRAV9-2 (D9A TCR) or TRAV21 (A6A and D5A TCRs) (Fig. 3c,d and Supplementary Table 8)./p>95% in each case by analytical HPLC and the structures were confirmed using high-resolution electrospray ionization mass spectrometry (Supplementary Fig. 11)./p>

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